順天堂大学らの研究グループは、ATMキナーゼ阻害剤KU60019を用いて、ヒトiPS細胞由来神経細胞に老化細胞の特徴を人工的に誘導する技術を開発した。
iPS細胞は作製過程で老化情報がリセットされるため、加齢とともに発症するアルツハイマー病やパーキンソン病の病態を再現しにくいという課題があった。
本研究では、化合物スクリーニングによりKU60019を同定し、ドパミン神経細胞に処理すると分化効率を保ったまま神経突起伸長や電気的活動が促進され、さらにSA-βGal陽性化、DNA損傷応答変化、核膜異常、オートファジー異常、NAD/NADH比低下など複数の老化関連特徴が誘導されることが示された。
これらの作用は若年者由来皮膚線維芽細胞やSH-SY5Y細胞でも確認され、若年細胞の遺伝子発現が老年者細胞に近づくことも明らかになった。
また、KU60019で誘導された老化様細胞はHSP90阻害剤やBCL-2ファミリー阻害剤により減少し、既知の老化細胞と同様の生存経路依存性を示した。
さらにアルツハイマー病およびパーキンソン病iPS細胞モデルに適用すると、Aβ42やリン酸化タウの増加、細胞生存率低下、ドパミン神経細胞死など疾患関連表現型が従来より早期かつ明確に観察され、病態再現までの期間を大幅に短縮できた。
KU60019処理は遺伝子改変を必要としない簡便な方法であり、加齢関連神経変性疾患の病態解析や創薬研究を加速する技術基盤として期待されるほか、線維芽細胞を含む他の細胞種や老化研究全般への応用可能性も示された。
用語解説
【皮膚繊維芽細胞】
皮膚線維芽細胞は、皮膚の真皮に存在する主要な細胞で、コラーゲンやエラスチンなどの細胞外マトリックスを作り、皮膚の弾力や強度を保つ役割を担う。傷ができると増殖してコラーゲンを産生し、組織修復を進める中心的な細胞でもある。加齢とともに機能が低下し、コラーゲン産生量の減少や炎症の増加が起こるため、老化研究や再生医療の分野で重要なモデル細胞として利用されている。
ヒトiPS細胞由来神経細胞に老化を誘導する新技術を開発
出典：PR TIMES
